L’autisme comme espace à quatre dimensions : \mathcal{D}^4

Extension du modèle bidimensionnel

Ce notebook est la suite directe du Notebook I. On suppose les notations, fonctions et résultats de ce notebook connus.

Motivation

Le modèle \mathcal{D}^2 = [0,3]^2 repose sur une simplification forte : chacun des deux axes du DSM-5 est traité comme unidimensionnel. Or la littérature empirique distingue clairement deux sous-composantes par axe :

Axe A subdivisé : - A_1 : déficits de communication verbale et non-verbale (langage, prosodie, gestes, regard) - A_2 : déficits de réciprocité sociale et émotionnelle (partage d’intérêts, théorie de l’esprit)

Axe B subdivisé : - B_1 : stéréotypies et répétitions motrices (maniérismes, balancements, écholalie) - B_2 : intérêts circonscrits et rituels cognitifs (intérêts focalisés, insistance sur la similitude)

Cette subdivision est étayée par des données empiriques :

Propriété	B_1	B_2	Source
Corrélation avec QI	Négative	Positive	Bishop & Lord, 2006 (n=830)
Évolution avec l’âge	Diminue	Augmente	Courchesne et al., Mol. Autism 2021
Profil typique	Déficience intellectuelle	Haut niveau	Grove et al., Nat. Genet. 2019

L’espace \mathcal{D}^4 = [0,3]^4 permet de modéliser ces distinctions et de retrouver mathématiquement des sous-types cliniques effacés par le DSM-5.

Est-ce que l’autisme est aussi mal compris puisqu’il a été trop simplifié ?

In [4]:

import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt
import matplotlib.patches as mpatches
from matplotlib.gridspec import GridSpec
from matplotlib.patches import Ellipse
from scipy.stats import multivariate_normal
from sklearn.decomposition import PCA
from sklearn.mixture import GaussianMixture
from sklearn.cluster import KMeans
from sklearn.metrics import silhouette_score
from sklearn.preprocessing import StandardScaler
from scipy.stats import entropy as scipy_entropy
from itertools import combinations

1. Formalisation de \mathcal{D}^4

1.1 Définition

\mathcal{D}^4 = [0,3]^4 \subset \mathbb{R}^4

Chaque individu est un point Q = (A_1, A_2, B_1, B_2) normalisé sur [0,3] (même convention que \mathcal{D}^2).

1.2 Correspondance avec les outils cliniques

Dimension	Domaine clinique	ADOS-2	ADI-R
A_1	Communication verbale/non-verbale	SA : langage, prosodie, gestes	Domaine A
A_2	Réciprocité sociale/émotionnelle	SA : regard, affect partagé, ToM	Domaine B
B_1	Stéréotypies motrices	RRB : mouvements répétitifs	Domaine C partiel
B_2	Intérêts circonscrits	RRB : intérêts, insistance similitude	Domaine C partiel

1.3 Projection canonique \mathcal{D}^4 \to \mathcal{D}^2

a = \frac{A_1 + A_2}{2} \qquad b = \frac{B_1 + B_2}{2}

Plus généralement, avec poids \alpha_1 + \alpha_2 = 1, \beta_1 + \beta_2 = 1 :

a = \alpha_1 A_1 + \alpha_2 A_2 \qquad b = \beta_1 B_1 + \beta_2 B_2

1.4 Sous-types DSM-IV comme régions de \mathcal{D}^4

Sous-type	Région dans \mathcal{D}^4
Asperger	A_1 < 0.5, A_2 \geq 0.5, B_2 \geq 0.5
Autisme classique	A_1 \geq 1.5, A_2 \geq 1.5, B_1 \geq 1.5
Profil mixte	A_2 \geq 0.5, B_1 \geq 0.5, B_2 \geq 0.5
TED-NOS	a \geq 0.5 OU b \geq 0.5 mais pas les deux

In [15]:

def projeter_d2(Q, alpha=(0.5, 0.5), beta=(0.5, 0.5)): #projette D4 -> D2
    Q = np.atleast_2d(Q)
    a = alpha[0] * Q[:, 0] + alpha[1] * Q[:, 1]
    b = beta[0]  * Q[:, 2] + beta[1]  * Q[:, 3]
    return np.stack([a, b], axis=1)

def niveau_dsm5_d4(Q): #niveau DSM5 via projection canonique
    P = projeter_d2(np.atleast_2d(Q))
    m = np.maximum(P[:, 0], P[:, 1])
    return np.where(m < 0.5,  'Hors spectre',
           np.where(m < 1.5,  'Niveau 1',
           np.where(m < 2.5,  'Niveau 2', 'Niveau 3')))

def sous_type_dsm4(Q): #classifie selon les sous-types DSM4
    Q = np.atleast_2d(Q)
    A1, A2, B1, B2 = Q[:,0], Q[:,1], Q[:,2], Q[:,3]
    P = projeter_d2(Q)
    a, b = P[:,0], P[:,1]
    labels = np.full(len(Q), 'Hors spectre', dtype=object)
    ted_nos  = ((a >= 0.5) | (b >= 0.5)) & ~((a >= 0.5) & (b >= 0.5))
    labels[ted_nos] = 'TED-NOS'
    mixte    = (a >= 0.5) & (b >= 0.5) & (B1 >= 0.5) & (B2 >= 0.5)
    labels[mixte] = 'Profil mixte'
    classique= (A1 >= 1.5) & (A2 >= 1.5) & (B1 >= 1.5)
    labels[classique] = 'Autisme classique'
    asperger = (A1 < 0.5) & (A2 >= 0.5) & (B2 >= 0.5)
    labels[asperger] = 'Asperger'
    return labels

2. Projections : les 6 plans de \mathcal{D}^4

\mathcal{D}^4 admet \binom{4}{2} = 6 plans de projection 2D distincts.

Plan	Axes	Ce qu’il révèle
(A_1, A_2)	Communication vs. Réciprocité	/
(B_1, B_2)	Stéréotypies vs. Intérêts	/
(A_1, B_1)	Communication vs. Stéréotypies	Profils bas niveau
(A_2, B_2)	Réciprocité vs. Intérêts	Profils haut niveau
(A_1, B_2)	Communication vs. Intérêts	Région Asperger : A_1 faible, B_2 élevé
(A_2, B_1)	Réciprocité vs. Stéréotypies	Autisme classique

La projection DSM-5 correspond à la diagonale (A_1+A_2)/2 vs. (B_1+B_2)/2 donc une seule parmi les infinités de projections possibles.

In [16]:

def generer_sous_type(mu, sigma, n=150):
    return np.clip(np.random.multivariate_normal(mu, np.diag(sigma**2), n), 0, 3)

pop_asperger  = generer_sous_type(np.array([0.3, 1.5, 0.4, 2.2]), np.array([0.2, 0.4, 0.25, 0.5]))
pop_classique = generer_sous_type(np.array([2.2, 2.0, 2.3, 0.8]), np.array([0.4, 0.4, 0.4, 0.4]))
pop_mixte     = generer_sous_type(np.array([1.5, 1.8, 1.4, 1.6]), np.array([0.4, 0.4, 0.4, 0.4]))
pop_hors      = generer_sous_type(np.array([0.3, 0.4, 0.2, 0.3]), np.array([0.2, 0.2, 0.15, 0.2]))

populations = {
    'Asperger':          (pop_asperger,  'C0'),
    'Autisme classique': (pop_classique, 'C1'),
    'Profil mixte':      (pop_mixte,     'C2'),
    'Hors spectre':      (pop_hors,      'C3')}

all_pop    = np.vstack([p for p, _ in populations.values()])
all_labels = np.array(['Asperger']*150 + ['Autisme classique']*150 + ['Profil mixte']*150 + ['Hors spectre']*150)

dims      = ['$A_1$', '$A_2$', '$B_1$', '$B_2$']
dim_names = ['A1', 'A2', 'B1', 'B2']
plans     = list(combinations(range(4), 2))

fig, axes = plt.subplots(2, 3, figsize=(15, 10))
axes = axes.flatten()

for idx, (i, j) in enumerate(plans):
    ax = axes[idx]
    for label, (pop, col) in populations.items():
        ax.scatter(pop[:, i], pop[:, j], s=12, alpha=0.5, color=col, label=label)
    ax.set_xlabel(dims[i])
    ax.set_ylabel(dims[j])
    ax.set_title(f'Plan ({dim_names[i]}, {dim_names[j]})')
    ax.set_xlim(0, 3); ax.set_ylim(0, 3)
    ax.axhline(0.5, color='gray', lw=0.8, ls='--')
    ax.axvline(0.5, color='gray', lw=0.8, ls='--')

handles = [mpatches.Patch(color=col, label=lbl)
           for lbl, (_, col) in populations.items()]
fig.legend(handles=handles, loc='lower center', ncol=4,
           fontsize=10, bbox_to_anchor=(0.5, -0.02))
plt.suptitle('Les 6 projections 2D de $\mathcal{D}^4$\n'
             'Chaque plan revele une facette differente de la structure des sous-types',
             fontsize=12)
plt.tight_layout()
plt.show()

print('Observation : le plan (A1, B2) est le seul qui separe clairement Asperger')
print('(A1 faible, B2 eleve) de autisme classique (A1 eleve, B2 faible).')
print('Dans D2, cette distinction est invisible.')

<>:40: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:40: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
/tmp/ipykernel_85655/2482734094.py:40: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  plt.suptitle('Les 6 projections 2D de $\mathcal{D}^4$\n'

Observation : le plan (A1, B2) est le seul qui separe clairement Asperger
(A1 faible, B2 eleve) de autisme classique (A1 eleve, B2 faible).
Dans D2, cette distinction est invisible.

3. Quantifier la perte d’information de la projection DSM-5

La projection \pi : \mathcal{D}^4 \to \mathcal{D}^2 est non injective, c’est-à-dire que des points distincts dans \mathcal{D}^4 peuvent avoir la même image dans \mathcal{D}^2.

D’où l’absurdité de la simplification du DSM-V…

Exemple canonique :

Q_1 = (0.2,\ 2.8,\ 0.3,\ 2.1) \quad \text{(profil Asperger)} Q_2 = (1.5,\ 1.5,\ 1.2,\ 1.2) \quad \text{(profil mixte equilibre)}

Les deux ont a = 1.5, b = 1.5 : c’est donc le même point dans \mathcal{D}^2.

En revanche, dans \mathcal{D}^4 : \|Q_1 - Q_2\|_2 \approx 2.06.

On quantifie la perte d’information par l’entropie de Shannon par cellule de \mathcal{D}^2 : combien de sous-types DSM-IV distincts se retrouvent dans la même zone du spectre ?

H_k = -\sum_j p_{kj} \log p_{kj}

où p_{kj} est la proportion du sous-type j dans la cellule k. Entropie nulle = une cellule pure. Entropie maximale = \log(4) \approx 1.386 = mélange uniforme.

In [7]:

proj_d2 = projeter_d2(all_pop)

n_bins = 6
bins   = np.linspace(0, 3, n_bins + 1)
ix = np.clip(np.digitize(proj_d2[:, 0], bins) - 1, 0, n_bins - 1)
iy = np.clip(np.digitize(proj_d2[:, 1], bins) - 1, 0, n_bins - 1)

type_list = list(populations.keys())
entropies = np.full((n_bins, n_bins), np.nan)
mixite    = np.zeros((n_bins, n_bins))

for ci in range(n_bins):
    for cj in range(n_bins):
        mask = (ix == ci) & (iy == cj)
        if mask.sum() < 2:
            continue
        cell_labels = all_labels[mask]
        counts = np.array([np.sum(cell_labels == t) for t in type_list])
        if counts.sum() > 0:
            p = counts / counts.sum()
            entropies[ci, cj] = scipy_entropy(p + 1e-12)
            mixite[ci, cj]    = (counts > 0).sum()

fig, axes = plt.subplots(1, 2, figsize=(13, 5))

im1 = axes[0].imshow(entropies.T, origin='lower', cmap='YlOrRd',
                     extent=[0, 3, 0, 3], aspect='auto')
plt.colorbar(im1, ax=axes[0], label='Entropie de Shannon')
axes[0].set_xlabel('Axe A (projection)')
axes[0].set_ylabel('Axe B (projection)')
axes[0].set_title('Entropie par cellule de $\mathcal{D}^2$\n'
                  'Entropie elevee = plusieurs sous-types confondus')

im2 = axes[1].imshow(mixite.T, origin='lower', cmap='Blues',
                     extent=[0, 3, 0, 3], aspect='auto', vmin=0, vmax=4)
plt.colorbar(im2, ax=axes[1], label='Nombre de sous-types distincts')
axes[1].set_xlabel('Axe A (projection)')
axes[1].set_ylabel('Axe B (projection)')
axes[1].set_title('Nombre de sous-types DSM-IV par cellule')

plt.suptitle('Perte d\'information de la projection $\mathcal{D}^4 \\to \mathcal{D}^2$',
             fontsize=12)
plt.tight_layout()
plt.show()

mean_ent = np.nanmean(entropies)
print(f'Entropie moyenne : {mean_ent:.3f}')
print(f'Entropie max theorique : {np.log(4):.3f}')
print(f'Ratio perte information : {mean_ent/np.log(4):.1%}')

# Verification de l'exemple canonique
Q1 = np.array([[0.2, 2.8, 0.3, 2.1]])
Q2 = np.array([[1.5, 1.5, 1.2, 1.2]])
p1 = projeter_d2(Q1)[0]
p2 = projeter_d2(Q2)[0]
dist_d4 = np.linalg.norm(Q1 - Q2)
dist_d2 = np.linalg.norm(p1 - p2)
print(f'\nExemple canonique :')
print(f'  Q1 projete -> ({p1[0]:.2f}, {p1[1]:.2f})')
print(f'  Q2 projete -> ({p2[0]:.2f}, {p2[1]:.2f})')
print(f'  Distance D4 : {dist_d4:.3f}')
print(f'  Distance D2 : {dist_d2:.3f}')

<>:31: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:41: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:31: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:41: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
/tmp/ipykernel_85655/1275058357.py:31: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  axes[0].set_title('Entropie par cellule de $\mathcal{D}^2$\n'
/tmp/ipykernel_85655/1275058357.py:41: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  plt.suptitle('Perte d\'information de la projection $\mathcal{D}^4 \\to \mathcal{D}^2$',

Entropie moyenne : 0.344
Entropie max theorique : 1.386
Ratio perte information : 24.8%

Exemple canonique :
  Q1 projete -> (1.50, 1.20)
  Q2 projete -> (1.50, 1.20)
  Distance D4 : 2.236
  Distance D2 : 0.000

4. Trajectoires développementales dans \mathcal{D}^4

Dans \mathcal{D}^4, une trajectoire est une courbe paramétrée :

\gamma : t \in [0,T] \mapsto (A_1(t), A_2(t), B_1(t), B_2(t)) \in \mathcal{D}^4

La projection DSM-5 donne \pi(\gamma(t)) = (a(t), b(t)).

Phénomène clé : des trajectoires très différentes dans \mathcal{D}^4 peuvent avoir des projections identiques dans \mathcal{D}^2, masquant des dynamiques opposées.

Exemple : adolescent Asperger, 8 à 18 ans : - A_1 diminue : amélioration de la communication formelle (intervention, âge) - A_2 stable : la réciprocité émotionnelle résiste aux interventions - B_1 diminue : les stéréotypies motrices s’estompent naturellement - B_2 augmente : les intérêts circonscrits se sophistiquent avec le développement cognitif

Dans \mathcal{D}^2, la trajectoire projetée montre une “amélioration” sur les deux axes. Dans \mathcal{D}^4, B_2 augmente pendant que B_1 diminue : c’est un changement de profil sur l’axe B, non une amélioration.

In [8]:

temps     = np.array([8, 10, 12, 15, 18])
labels_t  = [f'T{i} ({t} ans)' for i, t in enumerate(temps)]

trajectoire_d4 = np.array([
    [0.40, 1.8, 1.2, 1.5],
    [0.30, 1.7, 0.9, 1.8],
    [0.25, 1.6, 0.7, 2.1],
    [0.20, 1.5, 0.5, 2.3],
    [0.15, 1.4, 0.3, 2.5]])
trajectoire_d2 = projeter_d2(trajectoire_d4)

colors_t = plt.cm.viridis(np.linspace(0.1, 0.9, len(temps)))
fig, axes = plt.subplots(1, 3, figsize=(16, 5))

# Panneau 1 : trajectoire dans D2
ax1 = axes[0]
for vmin, vmax, col in [(0.5,1.5,'lightgreen'),(1.5,2.5,'lightyellow'),(2.5,3,'lightsalmon')]:
    ax1.add_patch(plt.Rectangle((vmin,vmin),vmax-vmin,vmax-vmin,facecolor=col,alpha=0.4))
for v in [0.5, 1.5, 2.5]:
    ax1.axhline(v, color='gray', lw=0.7, ls='--')
    ax1.axvline(v, color='gray', lw=0.7, ls='--')
ax1.plot(trajectoire_d2[:,0], trajectoire_d2[:,1], 'gray', lw=1.5, alpha=0.5)
for i in range(len(temps)):
    x, y = trajectoire_d2[i]
    ax1.scatter(x, y, s=100, color=colors_t[i], zorder=5)
    ax1.annotate(labels_t[i], (x,y), xytext=(6,4), textcoords='offset points', fontsize=8)
    if i > 0:
        ax1.annotate('', xy=trajectoire_d2[i], xytext=trajectoire_d2[i-1],
                     arrowprops=dict(arrowstyle='->', color='purple', lw=1.5))
ax1.set_xlim(0,3); ax1.set_ylim(0,3)
ax1.set_xlabel('Axe A'); ax1.set_ylabel('Axe B')
ax1.set_title('Projection DSM-5 dans $\mathcal{D}^2$\nApparente amelioration globale')

# Panneau 2 : decomposition axe A
ax2 = axes[1]
ax2.plot(temps, trajectoire_d4[:,0], marker='o', label='$A_1$ (Communication)')
ax2.plot(temps, trajectoire_d4[:,1], marker='s', label='$A_2$ (Reciprocite)')
ax2.plot(temps, trajectoire_d2[:,0], marker='^', ls='--', color='gray', alpha=0.7, label='$a$ proj. D2')
ax2.axhline(0.5, color='green', ls=':', lw=1)
ax2.set_xlabel('Age (ans)'); ax2.set_ylabel('Score [0,3]')
ax2.set_title('Decomposition axe A\n$A_1$ diminue, $A_2$ stable')
ax2.legend(fontsize=9); ax2.set_ylim(0, 3)

# Panneau 3 : decomposition axe B
ax3 = axes[2]
ax3.plot(temps, trajectoire_d4[:,2], marker='o', label='$B_1$ (Stereotypies)')
ax3.plot(temps, trajectoire_d4[:,3], marker='s', label='$B_2$ (Interets)')
ax3.plot(temps, trajectoire_d2[:,1], marker='^', ls='--', color='gray', alpha=0.7, label='$b$ proj. D2')
ax3.axhline(0.5, color='green', ls=':', lw=1)
ax3.set_xlabel('Age (ans)'); ax3.set_ylabel('Score [0,3]')
ax3.set_title('Decomposition axe B\n$B_1$ s\'estompe, $B_2$ augmente\nLa projection $b$ est stable mais cache un changement de profil')
ax3.legend(fontsize=9); ax3.set_ylim(0, 3)

plt.suptitle('Trajectoire developpementale : Asperger, 8-18 ans\n'
             'Ce que $\mathcal{D}^2$ cache, $\mathcal{D}^4$ revele', fontsize=12)
plt.tight_layout()
plt.show()

<>:32: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:55: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:32: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:55: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
/tmp/ipykernel_85655/551136765.py:32: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  ax1.set_title('Projection DSM-5 dans $\mathcal{D}^2$\nApparente amelioration globale')
/tmp/ipykernel_85655/551136765.py:55: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  'Ce que $\mathcal{D}^2$ cache, $\mathcal{D}^4$ revele', fontsize=12)

5. Analyse en Composantes Principales sur \mathcal{D}^4

Chaque patient est représenté par un point dans \mathcal{D}^4, un espace à 4 dimensions correspondant aux scores A_1, A_2, B_1, B_2. L’ACP cherche à résumer cet espace en moins de dimensions sans perdre trop d’information.

Pour ce faire, elle s’appuie sur la matrice de covariance \Sigma_X \in \mathbb{R}^{4 \times 4}, qui encode comment chaque paire de dimensions varie ensemble dans la population. L’ACP calcule les vecteurs propres de \Sigma_X, appelés loadings et rassemblés dans la matrice \mathbf{L} \in \mathbb{R}^{4 \times 4} qui définissent 4 directions mutuellement perpendiculaires dans \mathcal{D}^4. Ces directions, appelées composantes principales (PC1, PC2, PC3, PC4), sont triées par ordre décroissant de variance expliquée : PC1 est la direction le long de laquelle le nuage de points est le plus étalé, PC4 celle où il l’est le moins.

La variance capturée par la k-ième composante est :

\frac{\lambda_k}{\sum_i \lambda_i}

où \lambda_k est la valeur propre associée à PCk, c’est-à-dire la variance du nuage projeté sur cette direction.

On s’intéresse ici aux deux premières composantes et à deux questions :

1. Quelle fraction de la variance est capturée par PC1 et PC2 ? Puisque l’ACP est par construction la meilleure projection linéaire possible, cette fraction constitue une borne supérieure sur ce que n’importe quelle représentation 2D peut conserver, y compris la représentation DSM-5, qui réduit \mathcal{D}^4 à quelques catégories cliniques pour des raisons pratiques plutôt que mathématiques. Si même l’ACP ne conserve que 70% de la variance, le DSM-5 ne peut pas faire mieux.

2. Comment s’interprètent PC1 et PC2 ? Les loadings de chaque composante indiquent avec quel poids chaque dimension originale y contribue. Si la structure des sous-types est celle attendue :

   • PC1 devrait avoir des loadings positifs sur toutes les dimensions : elle résume alors la sévérité globale du tableau clinique en un seul score.
   • PC2 devrait avoir des loadings de signes opposés entre B_2 d’un côté et (A_1, B_1) de l’autre : elle capture alors non pas la sévérité globale, mais la dissociation entre profils haut niveau et bas niveau.

In [9]:

scaler   = StandardScaler()
X_scaled = scaler.fit_transform(all_pop)

pca   = PCA(n_components=4)
X_pca = pca.fit_transform(X_scaled)

var_exp  = pca.explained_variance_ratio_
loadings = pca.components_

fig, axes = plt.subplots(1, 3, figsize=(16, 5))

# Variance expliquee
ax1 = axes[0]
ax1.bar(range(1, 5), var_exp * 100)
ax1.plot(range(1, 5), np.cumsum(var_exp) * 100, 'ro-', label='Cumule')
ax1.axhline(90, color='gray', ls='--', lw=1, label='90%')
ax1.set_xticks(range(1, 5))
ax1.set_xticklabels(['PC1', 'PC2', 'PC3', 'PC4'])
ax1.set_ylabel('Variance expliquee (%)')
ax1.set_title('Variance expliquee par composante')
ax1.legend(fontsize=9)

# Loadings heatmap
ax2 = axes[1]
im  = ax2.imshow(loadings, cmap='RdBu', vmin=-1, vmax=1, aspect='auto')
plt.colorbar(im, ax=ax2)
ax2.set_xticks(range(4))
ax2.set_xticklabels(['$A_1$', '$A_2$', '$B_1$', '$B_2$'])
ax2.set_yticks(range(4))
ax2.set_yticklabels(['PC1', 'PC2', 'PC3', 'PC4'])
ax2.set_title('Matrice des loadings')
for i in range(4):
    for j in range(4):
        ax2.text(j, i, f'{loadings[i,j]:.2f}', ha='center', va='center',
                 fontsize=9, color='black' if abs(loadings[i,j]) < 0.5 else 'white')

# Projection PC1/PC2
ax3 = axes[2]
for idx, (label, (pop, col)) in enumerate(populations.items()):
    start, end = idx * 150, (idx + 1) * 150
    ax3.scatter(X_pca[start:end, 0], X_pca[start:end, 1],
                s=15, alpha=0.6, color=col, label=label)
ax3.set_xlabel(f'PC1 ({var_exp[0]*100:.1f}%)')
ax3.set_ylabel(f'PC2 ({var_exp[1]*100:.1f}%)')
ax3.set_title('Projection PC1 / PC2')
ax3.legend(fontsize=9)

plt.suptitle('ACP sur $\mathcal{D}^4$', fontsize=12)
plt.tight_layout()
plt.show()

dim_nms = ['A1', 'A2', 'B1', 'B2']
print(f'Variance PC1+PC2 : {(var_exp[0]+var_exp[1])*100:.1f}%')
print(f'Variance PC1+PC2+PC3 : {sum(var_exp[:3])*100:.1f}%')
print()
print('INTERPRETATION DES COMPOSANTES')
print('-' * 50)
for i, pc in enumerate(loadings):
    dominant = dim_nms[np.argmax(np.abs(pc))]
    ld = {k: round(v, 3) for k, v in zip(dim_nms, pc)}
    print(f'PC{i+1} ({var_exp[i]*100:.1f}%) : {ld}  -> dominant : {dominant}')

<>:48: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:48: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
/tmp/ipykernel_85655/3328840072.py:48: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  plt.suptitle('ACP sur $\mathcal{D}^4$', fontsize=12)

Variance PC1+PC2 : 91.5%
Variance PC1+PC2+PC3 : 96.9%

INTERPRETATION DES COMPOSANTES
--------------------------------------------------
PC1 (60.7%) : {'A1': np.float64(0.595), 'A2': np.float64(0.532), 'B1': np.float64(0.602), 'B2': np.float64(0.024)}  -> dominant : B1
PC2 (30.9%) : {'A1': np.float64(-0.222), 'A2': np.float64(0.394), 'B1': np.float64(-0.164), 'B2': np.float64(0.877)}  -> dominant : B2
PC3 (5.4%) : {'A1': np.float64(-0.283), 'A2': np.float64(0.749), 'B1': np.float64(-0.363), 'B2': np.float64(-0.476)}  -> dominant : A2
PC4 (3.1%) : {'A1': np.float64(0.719), 'A2': np.float64(-0.024), 'B1': np.float64(-0.692), 'B2': np.float64(0.064)}  -> dominant : A1

6. Clustering dans \mathcal{D}^4 vs. \mathcal{D}^2

Hypothèse testable : un algorithme de clustering non supervisé dans \mathcal{D}^4 retrouve des groupes qui correspondent mieux aux sous-types cliniques DSM-IV que le même algorithme appliqué dans \mathcal{D}^2.

On utilise deux algorithmes : - K-means (k=4) : clusters sphériques - GMM (Gaussian Mixture Model, k=4) : clusters ellipsoïdaux

Métriques d’évaluation :

Silhouette : \text{Sil} = \frac{1}{n} \sum_{i} \frac{b_i - a_i}{\max(a_i, b_i)} \in [-1, 1]

Pureté : \text{Pureté} = \frac{1}{n} \sum_k \max_j |C_k \cap T_j|

où C_k est le cluster k et T_j le sous-type vrai j.

In [14]:

X4 = StandardScaler().fit_transform(all_pop)
X2 = StandardScaler().fit_transform(proj_d2)

def purete(labels_pred, labels_true, n_classes=4):
    type_list = list(populations.keys())
    total = 0
    for k in np.unique(labels_pred):
        mask = labels_pred == k
        cell = labels_true[mask]
        counts = np.array([np.sum(cell == t) for t in type_list])
        total += counts.max()
    return total / len(labels_pred)

results = {}
for space_name, X in [('D4', X4), ('D2', X2)]:
    for algo_name, algo in [
        ('KMeans', KMeans(n_clusters=4, n_init=20, random_state=42)),
        ('GMM',    GaussianMixture(n_components=4, covariance_type='full',
                                   n_init=10, random_state=42))
    ]:
        lp  = algo.fit_predict(X)
        sil = silhouette_score(X, lp)
        pur = purete(lp, all_labels)
        results[f'{space_name}_{algo_name}'] = {
            'labels': lp, 'silhouette': sil, 'purete': pur,
            'space': space_name, 'algo': algo_name, 'X': X
        }

print(f"{'Configuration':<20} {'Silhouette':>12} {'Purete':>10}")
print('-' * 45)
for key, res in results.items():
    print(f"{key:<20} {res['silhouette']:>12.4f} {res['purete']:>10.1%}")

fig, axes = plt.subplots(1, 2, figsize=(13, 5))
for ax, space in zip(axes, ['D4', 'D2']):
    res    = results[f'{space}_GMM']
    X_plot = proj_d2
    ax.scatter(X_plot[:,0], X_plot[:,1], c=res['labels'],
               cmap='tab10', s=12, alpha=0.6)
    ax.set_xlabel('Axe A (projection)')
    ax.set_ylabel('Axe B (projection)')
    ax.set_xlim(0, 3); ax.set_ylim(0, 3)
    ax.set_title(
        f'GMM dans $\mathcal{{D}}^{{{space[-1]}}}$ projete dans $\mathcal{{D}}^2$\n'
        f'Silhouette={res["silhouette"]:.3f}  Purete={res["purete"]:.1%}'
    )
plt.suptitle('Clustering GMM : $\mathcal{D}^4$ vs $\mathcal{D}^2$', fontsize=12)
plt.tight_layout()
plt.show()

<>:44: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:44: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:47: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:44: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:44: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:47: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
/tmp/ipykernel_85655/233891630.py:44: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  f'GMM dans $\mathcal{{D}}^{{{space[-1]}}}$ projete dans $\mathcal{{D}}^2$\n'
/tmp/ipykernel_85655/233891630.py:44: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  f'GMM dans $\mathcal{{D}}^{{{space[-1]}}}$ projete dans $\mathcal{{D}}^2$\n'
/tmp/ipykernel_85655/233891630.py:47: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  plt.suptitle('Clustering GMM : $\mathcal{D}^4$ vs $\mathcal{D}^2$', fontsize=12)

Configuration          Silhouette     Purete
---------------------------------------------
D4_KMeans                  0.5000      98.0%
D4_GMM                     0.4985      98.5%
D2_KMeans                  0.4679      86.7%
D2_GMM                     0.4781      74.3%

7. Score composite généralisé dans \mathcal{D}^4

S^{(4)} = w_1 A_1 + w_2 A_2 + w_3 B_1 + w_4 B_2 \quad \mathbf{w} \in \Delta^3

Le vecteur \mathbf{w} appartient au simplexe standard \Delta^3 = \{\mathbf{w} \geq 0 : \sum w_i = 1\}.

Propriétés analytiques sous \mathbf{w} \sim \text{Dirichlet}(1,1,1,1)

La loi \text{Dirichlet}(1,1,1,1) est la loi uniforme sur \Delta^3. Sa matrice de covariance est :

\Sigma_w = \frac{1}{20}\left(I_4 - \frac{1}{5}\mathbf{1}\mathbf{1}^\top\right)

D’où :

\mathbb{E}[S^{(4)}] = \frac{A_1 + A_2 + B_1 + B_2}{4}

\text{Var}(S^{(4)}) = \mathbf{q}^\top \Sigma_w \mathbf{q} = \frac{1}{20}\left(\|\mathbf{q}\|^2 - \frac{(\mathbf{1}^\top\mathbf{q})^2}{5}\right)

où \mathbf{q} = (A_1, A_2, B_1, B_2)^\top.

Lien avec \mathcal{D}^2

Dans \mathcal{D}^2 : \sigma(S^{(2)}) = |a-b|/\sqrt{10}. Dans \mathcal{D}^4, la sensibilité dépend de la dispersion des 4 coordonnées. Un profil avec A_1 = A_2 = B_1 = B_2 a \text{Var}(S^{(4)}) = 0 et est donc insensible aux poids.

In [11]:

def meta_score_d4(Q, n_samples=5000):
    """
    Meta-analyse du score composite dans D4.
    Echantillonne n_samples vecteurs de poids uniformes sur Delta^3 via Dirichlet(1,1,1,1).
    """
    W      = np.random.dirichlet(np.ones(4), size=n_samples)
    scores = W @ Q
    Sigma_w     = (np.eye(4) - np.ones((4,4))/5) / 20
    var_ana     = Q @ Sigma_w @ Q
    return {
        'scores':         scores,
        'mean':           scores.mean(),
        'std_empirique':  scores.std(),
        'std_analytique': np.sqrt(var_ana),
        'interval':       (scores.min(), scores.max()),
    }

profils_test = {
    'Asperger pur':      np.array([0.2, 1.6, 0.3, 2.3]),
    'Autisme classique': np.array([2.3, 2.0, 2.2, 0.7]),
    'Profil equilibre':  np.array([1.5, 1.5, 1.5, 1.5]),
    'B2 dominant':       np.array([0.5, 0.8, 0.3, 2.8]),
}

fig, axes = plt.subplots(1, len(profils_test), figsize=(16, 4))
print(f"{'Profil':<22} {'Moyenne':>9} {'sigma emp':>11} {'sigma ana':>11}")
print('-' * 58)

for ax, (name, Q) in zip(axes, profils_test.items()):
    m = meta_score_d4(Q)
    itv = tuple(round(x, 2) for x in m['interval'])
    print(f"{name:<22} {m['mean']:>9.3f} {m['std_empirique']:>11.4f} {m['std_analytique']:>11.4f}  {itv}")
    ax.hist(m['scores'], bins=30, range=(0, 3), density=True, alpha=0.7)
    ax.axvline(m['mean'], color='red', lw=1.5, ls='--', label=f"moy={m['mean']:.2f}")
    ax.axvline(m['interval'][0], color='gray', lw=1, ls=':')
    ax.axvline(m['interval'][1], color='gray', lw=1, ls=':')
    ax.set_title(f'{name}\n$\sigma$={m["std_empirique"]:.3f}', fontsize=9)
    ax.set_xlabel('$S^{(4)}$')
    ax.set_xlim(0, 3)
    ax.legend(fontsize=8)

plt.suptitle(
    'Distribution de $S^{(4)}$ sous $\mathbf{w} \\sim \mathrm{Dirichlet}(1,1,1,1)$\n'
    'Largeur = sensibilite au choix des poids',
    fontsize=11
)
plt.tight_layout()
plt.show()

<>:37: SyntaxWarning: "\s" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\s"? A raw string is also an option.
<>:43: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:37: SyntaxWarning: "\s" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\s"? A raw string is also an option.
<>:43: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
/tmp/ipykernel_85655/2795316753.py:37: SyntaxWarning: "\s" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\s"? A raw string is also an option.
  ax.set_title(f'{name}\n$\sigma$={m["std_empirique"]:.3f}', fontsize=9)
/tmp/ipykernel_85655/2795316753.py:43: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  'Distribution de $S^{(4)}$ sous $\mathbf{w} \\sim \mathrm{Dirichlet}(1,1,1,1)$\n'

Profil                   Moyenne   sigma emp   sigma ana
----------------------------------------------------------
Asperger pur               1.105      0.3985      0.4532  (np.float64(0.23), np.float64(2.25))
Autisme classique          1.801      0.2915      0.4611  (np.float64(0.73), np.float64(2.28))
Profil equilibre           1.500      0.0000      0.3000  (np.float64(1.5), np.float64(1.5))
B2 dominant                1.111      0.4540      0.4974  (np.float64(0.31), np.float64(2.7))

8. Placement bayésien dans \mathcal{D}^4

On modélise l’incertitude de mesure par une gaussienne multivariée :

Q \sim \mathcal{N}_4(\mu, \Sigma)

La matrice \Sigma a une structure bloc naturelle. Les erreurs de mesure sur A_1 et A_2 sont corrélées (même outil), de même pour B_1 et B_2 :

\Sigma = \begin{pmatrix} \sigma_{A_1}^2 & \rho_A \sigma_{A_1}\sigma_{A_2} & 0 & 0 \\ \rho_A \sigma_{A_1}\sigma_{A_2} & \sigma_{A_2}^2 & 0 & 0 \\ 0 & 0 & \sigma_{B_1}^2 & \rho_B \sigma_{B_1}\sigma_{B_2} \\ 0 & 0 & \rho_B \sigma_{B_1}\sigma_{B_2} & \sigma_{B_2}^2 \end{pmatrix}

Propagation analytique vers \mathcal{D}^2

Sous la projection \pi : Q \mapsto (a, b) = CQ avec C = \frac{1}{2}\begin{pmatrix}1 & 1 & 0 & 0 \\ 0 & 0 & 1 & 1\end{pmatrix} :

(a, b) \sim \mathcal{N}_2(C\mu,\ C\Sigma C^\top)

Cette formule permet de calculer analytiquement comment la corrélation intra-axe dans \mathcal{D}^4 affecte l’incertitude dans \mathcal{D}^2.

In [12]:

def placer_profil_d4(mu,
                     sigma_A1=0.25, sigma_A2=0.30,
                     sigma_B1=0.30, sigma_B2=0.35,
                     rho_A=0.4, rho_B=0.3,
                     label='Profil D4', n_samples=5000):
    """
    Placement bayesien dans D4 avec propagation analytique vers D2.
    mu : array (4,) — estimation ponctuelle (A1, A2, B1, B2)
    """
    Sigma = np.array([
        [sigma_A1**2,             rho_A*sigma_A1*sigma_A2, 0,                       0                      ],
        [rho_A*sigma_A1*sigma_A2, sigma_A2**2,             0,                       0                      ],
        [0,                       0,                       sigma_B1**2,             rho_B*sigma_B1*sigma_B2],
        [0,                       0,                       rho_B*sigma_B1*sigma_B2, sigma_B2**2            ],
    ])

    # Monte-Carlo
    samples_d4 = np.clip(multivariate_normal(mean=mu, cov=Sigma).rvs(n_samples), 0, 3)
    samples_d2 = projeter_d2(samples_d4)

    # Propagation analytique
    C        = 0.5 * np.array([[1,1,0,0],[0,0,1,1]])
    mu_d2    = C @ mu
    Sigma_d2 = C @ Sigma @ C.T

    # P(TSA)
    in_tsa = (samples_d2[:,0] >= 0.5) & (samples_d2[:,1] >= 0.5)
    p_tsa  = in_tsa.mean()

    fig, axes = plt.subplots(1, 2, figsize=(13, 5))

    # Panneau 1 : distribution projetee dans D2
    ax1 = axes[0]
    ax1.scatter(samples_d2[:,0], samples_d2[:,1], s=4, alpha=0.15, color='steelblue')
    ax1.scatter(*mu_d2, s=150, color='red', zorder=10,
               label=f'Estimation ({mu_d2[0]:.2f}, {mu_d2[1]:.2f})')

    # Ellipse de confiance 95% analytique
    vals, vecs = np.linalg.eigh(Sigma_d2)
    order = vals.argsort()[::-1]
    vals, vecs = vals[order], vecs[:, order]
    angle  = np.degrees(np.arctan2(*vecs[:,0][::-1]))
    width, height = 2 * 2.448 * np.sqrt(vals)
    ell = Ellipse(xy=mu_d2, width=width, height=height, angle=angle,
                  edgecolor='red', facecolor='none', lw=2, ls='--',
                  label='Ellipse 95% (analytique)')
    ax1.add_patch(ell)
    ax1.add_patch(plt.Rectangle((0.5,0.5),2.5,2.5,edgecolor='green',lw=2,facecolor='none'))
    ax1.text(0.52, 2.82, 'Zone TSA', color='green', fontsize=8)
    for v in [0.5,1.5,2.5]:
        ax1.axhline(v, color='gray', lw=0.7, ls='--')
        ax1.axvline(v, color='gray', lw=0.7, ls='--')
    ax1.set_xlim(0,3); ax1.set_ylim(0,3)
    ax1.set_xlabel('Axe A (projection)')
    ax1.set_ylabel('Axe B (projection)')
    ax1.set_title(f'Distribution projetee dans $\mathcal{{D}}^2$\nP(TSA) = {p_tsa:.1%}')
    ax1.legend(fontsize=9)

    # Panneau 2 : distributions marginales D4
    ax2 = axes[1]
    for d, lbl in enumerate(['$A_1$', '$A_2$', '$B_1$', '$B_2$']):
        ax2.hist(samples_d4[:,d], bins=30, density=True, alpha=0.5, label=lbl)
    ax2.axvline(0.5, color='green', ls=':', lw=1.5, label='Seuil 0.5')
    ax2.set_xlabel('Score [0,3]')
    ax2.set_ylabel('Densite')
    ax2.set_title('Distributions marginales dans $\mathcal{D}^4$\n'
                  '(incertitude avec correlation intra-axe)')
    ax2.legend(fontsize=9)

    plt.suptitle(f'Placement bayesien dans $\mathcal{{D}}^4$ — {label}', fontsize=12)
    plt.tight_layout()
    plt.show()

    print(f'P(TSA) = {p_tsa:.1%}')
    print(f'mu_D2  = ({mu_d2[0]:.3f}, {mu_d2[1]:.3f})')
    print(f'Sigma_D2 :')
    print(np.round(Sigma_d2, 4))

    return {'mu_d4': mu, 'Sigma_d4': Sigma,
            'mu_d2': mu_d2, 'Sigma_d2': Sigma_d2, 'p_tsa': p_tsa}


res = placer_profil_d4(
    mu=np.array([0.25, 1.6, 0.35, 2.2]),
    rho_A=0.4, rho_B=0.3,
    label='Asperger-like'
)

<>:56: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:66: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:70: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:56: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:66: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
<>:70: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
/tmp/ipykernel_85655/558501772.py:56: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  ax1.set_title(f'Distribution projetee dans $\mathcal{{D}}^2$\nP(TSA) = {p_tsa:.1%}')
/tmp/ipykernel_85655/558501772.py:66: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  ax2.set_title('Distributions marginales dans $\mathcal{D}^4$\n'
/tmp/ipykernel_85655/558501772.py:70: SyntaxWarning: "\m" is an invalid escape sequence. Such sequences will not work in the future. Did you mean "\\m"? A raw string is also an option.
  plt.suptitle(f'Placement bayesien dans $\mathcal{{D}}^4$ — {label}', fontsize=12)

P(TSA) = 98.3%
mu_D2  = (0.925, 1.275)
Sigma_D2 :
[[0.0531 0.    ]
 [0.     0.0689]]

Conclusion

Ce que \mathcal{D}^4 apporte par rapport à \mathcal{D}^2

Capacité	\mathcal{D}^2	\mathcal{D}^4
Représenter les sous-types DSM-IV	Non (fusionnés)	Oui (régions distinctes)
Distinguer stéréotypies vs. intérêts	Non	Oui
Trajectoires avec dynamiques opposées	Non	Oui
Corrélation B avec QI	Non	Oui (B_1 négatif, B_2 positif)
Covariance intra-axe de l’incertitude	Non	Oui (\rho_A, \rho_B)
Clustering sans a priori	Partiel	Meilleur (silhouette + pureté)

Résultats structurels

Perte d’information. L’entropie de Shannon par cellule dans \mathcal{D}^2 quantifie combien de sous-types distincts sont confondus dans chaque zone du spectre.

Variance du score composite. Sous \mathbf{w} \sim \text{Dirichlet}(1,1,1,1) :

\text{Var}(S^{(4)}) = \frac{1}{20}\left(\|\mathbf{q}\|^2 - \frac{(\mathbf{1}^\top\mathbf{q})^2}{5}\right)

Propagation de l’incertitude. La structure bloc de \Sigma dans \mathcal{D}^4 se propage analytiquement vers \mathcal{D}^2 via C\Sigma C^\top, ce qui permet de quantifier l’impact de la corrélation intra-axe sur la probabilité diagnostique.

Extensions naturelles

• \mathcal{D}^n, n > 4 : chaque item ADOS-2 comme dimension propre, avec réduction par ACP ou autoencodeur variationnel
• Modèle IRT (Item Response Theory) : les scores observés comme indicateurs bruités de traits latents continus : extension naturelle du modèle à variables latentes
• Processus gaussien sur les trajectoires : modélisation bayésienne de l’incertitude développementale dans \mathcal{D}^4
• Validation empirique : appliquer sur des données ABIDE ou SPARK pour vérifier si les clusters \mathcal{D}^4 correspondent aux sous-types cliniques

---

Sources : Bishop & Lord (2006) ; Courchesne et al., Mol. Autism 2021 ; Grove et al., Nature Genetics 2019 ; DSM-5, APA 2013 ; DSM-IV, APA 1994.